Su origen data del siglo XVI cuando fue creada por real cédula con el nombre de Real y Pontificia Universidad de México. Los títulos de “Real y Pontificia” se deben a que su apertura fue autorizada por el rey y el Papa.
La ceremonia inaugural se realizó el 25 de enero de 1553, y en junio de ese mismo año comenzaron las clases, a las que asistieron los primeros alumnos ataviados con el uniforme que las autoridades eligieron: largas capas y un gran bonete cuadrado.
Las primeras cátedras que se impartieron fueron teología, Sagrada Escritura, cánones, leyes, artes, retórica y gramática. El primer rector fue el doctor Antonio Rodríguez de Quesada. La universidad en ese entonces no era autónoma, pues tuvo como primer estatuto orgánico la constitución de la Universidad de Salamanca, en España.
En 1584 se inició la construcción del primer edificio propio de la universidad, el cual se inauguró hasta 1631.
La Universidad Real y Pontificia tuvo una gran repercusión social e histórica durante el periodo novohispano, dado que fue el crisol de la cultura. También su presencia fue fundamental al iniciar la independencia nacional, puesto que de la propia universidad surgieron varios de los caudillos que lucharon por la emancipación de México.
En 1810 el recinto universitario fue ocupado militarmente, por primera vez, por órdenes del virrey en turno para utilizarlo como cuartel. La universidad permaneció ocupada por batallones del ejército realista hasta 1816, cuando el edificio fue devuelto a los universitarios.
Tras la independencia, y en la lucha entre liberales y conservadores, la universidad fue suprimida y reinstalada, respectivamente, mediante sendos decretos. Fue Maximiliano de Habsburgo, emperador efímero de México, quien en 1865 terminó con la Real y Pontificia Universidad para siempre.
Pereyra, Carlos, Breve Historia de América, Editorial Nacional, México, 1973.